高分子心脏瓣膜的开发与进展：从材料研究到临床试验

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    自 65 年前第一个机械心脏瓣膜进入市场以来，开发具有卓越耐用性和安全性的新型人造心脏瓣膜一直是一项挑战。近年来，高分子化合物的研究进展为克服机械和组织心脏瓣膜的主要缺陷（功能障碍和衰竭、组织退化、钙化、高免疫原性和高血栓形成风险）开辟了新的领域，为心脏瓣膜的应用奠定了基础。理想的人造心脏。阀门的发展提供了新的见解。聚合物心脏瓣膜非常模仿天然瓣膜的组织级机械行为。本文回顾了聚合物心脏瓣膜的发展历史，以及聚合物心脏瓣膜研发、制造、制造的最新进展。这篇综述讨论了先前研究的聚合物材料的生物相容性和耐久性测试，并介绍了最新进展，包括首次人体临床试验。讨论了新型有前途的功能聚合物、纳米复合生物材料和瓣膜设计在开发理想聚合物心脏瓣膜方面的潜在应用。介绍了纳米复合材料和杂化材料与未改性聚合物相比的优点和缺点。本文从高分子材料的性能、结构、表面等方面提出了一些可能适用于高分子心脏瓣膜开发的概念。增材制造、纳米技术、各向异性控制、机器学习和先进的建模工具正在为聚合物心脏瓣膜研究开辟新的方向。

    瓣膜性心脏病 (VHD) 是导致残疾、发病、生活质量下降和过早死亡的一个被低估的原因。在一般人群中，中度或重度 VHD 的年龄调整患病率为 2.5%，患病率进一步从 18-44 岁人群的 0.7% 增加到 75 岁及以上人群的 13.3%。 VHD 患者明显治疗不足的情况反映在手术和经导管干预数量的稳步增加。目前，VHD 最常见的治疗方法是使用机械瓣膜或组织瓣膜假体进行外科心脏瓣膜置换术。全球每年大约进行 250,000 至 300,000 例瓣膜置换手术。 55% 的病例通常会植入机械心脏瓣膜 (MHV)，而 45% 的病例会选择组织心脏瓣膜 (THV)。选择最佳心脏瓣膜置换术的决策过程主要受到患者自身选择、年龄、抗凝治疗禁忌症和居住地的影响[7]。尽管 MHV 具有出色的耐久性，但高剪切应力可能会导致血液成分活化并引发血小板聚集，从而导致血栓形成。因此，MHV 接受者需要终生抗凝治疗以预防血栓栓塞事件。 THV 模仿天然瓣膜，不需要此类处理，但由于瓣膜的结构退化（包括钙化），其使用寿命相当有限（图 1）。术后5年内需要再次手术的THV接受者占13.4-36.6%。由于目前的合并症、高龄和手术复杂性，每次再次手术都会导致较高的围手术期发病率和死亡率。最近出现的微创经皮手术，例如经导管主动脉瓣置换术（TAVR），表明了 THV 更广泛应用的趋势。经导管方法用于初次心脏瓣膜置换或重做瓣膜内植入。所有最近上市的经导管系统均已被证明具有良好的效果，特别是对于禁忌进行主动脉瓣置换手术的老年人群。然而，鉴于适应症扩大到低风险和中风险患者群体，在压缩过程中使用更薄的心包和生物材料微损伤引发了关于 TAVR 的长期耐用性和无 SVD 的问题。

    图1 移植的生物心脏瓣膜出现退行性改变（纤维化和钙化迹象）

    (A) 流出部分（等轴视图），(B) 流出部分（俯视图），(C) 流出侧显微断层投影（等轴视图），（D） 流出侧显微断层投影（俯视图）。

   

    尽管人造心脏瓣膜的开发最近取得了进展，但显然需要新一代心脏瓣膜来解决前几代心脏瓣膜的主要缺点。用于开发下一代心脏瓣膜的生物材料应模仿天然瓣膜的机械和血流动力学特性。因此，组织工程心脏瓣膜（TEHV）是VHD治疗的最佳选择，因为它是利用患者自身细胞开发的，具有优异的生物相容性。近年来的局限性，包括生理环境中生物降解过程的控制不佳、细胞外基质的形成以及新器官的机械参数较差，可能会导致快速瓣膜功能障碍。

    PHV 可以克服组织和机械假体的主要缺点，因为它们的接受者不需要终生抗凝治疗或在 7-9 年内重复心脏瓣膜置换术。这些益处对于年轻人和老年人尤其重要，因为它们可以显着改善生活质量并确保手术后良好的临床结果。 TAVR 已被证明对于高手术风险人群来说是一种可行的工具，并且当生物材料被弹性生物稳定聚合物取代时可能会变得更加优越。聚合物心脏瓣膜 (PHV) 具有卓越的机械强度和抗疲劳性，以及所需的灵活性、生物相容性和抗钙化性。与THV相比，PHV可以植入任何年龄组的患者。多种生物相容性和生物稳定性聚合物可用于聚合物瓣膜。 PHV 优于 THV 之处在于缺乏已知可触发组织免疫反应的抗原（例如半乳糖-1,3-半乳糖和 N-糖多酰神经氨酸）。此外，合成材料完全消除了牛源组织中存在的海绵状脑病的风险。与THV相比，柔性聚合物小叶的开发将通过高通量可重复技术（例如注射和压缩成型、浸塑成型等）简化制造和制造过程。前面提到的优点凸显了开发理想插电式混合动力汽车并评估其安全性和耐用性的相关性。该综述为选择可能适合下一代医疗器械开发的最佳生物相容性材料提供了理论基础。

    在过去的十年中，多项研究报告了理想聚合物心脏瓣膜的成功和失败。然而，他们专注于描述 PHV 的设计，而很少关注聚合物及其特性、成分和表面。在这篇综述中，我们报告了最近开发的材料，例如 SiPUU（美国犹他州）以及这些 PHV 的首次体内植入 FGO-PCU（一种与石墨烯、SIBS 纳米复合材料和其他嵌段共聚物相结合的独特聚合物）材料。此外，还总结了有关聚合物结构、性能和假体设计的所有相关信息，以及体外和体内测试结果。此外，以前的评论没有详细考虑聚合物的化学结构与阀门的耐用性和功能之间的关系。本综述的几个部分讨论了聚合物结构、组成和表面对最终用途机械性能、血液相容性、钙化和生物相容性的影响。主要缺陷，包括血管翳、钙化、生物降解和血栓并发症，凸显了引发这些并发症的潜在机制。讨论了可以为聚合物心脏瓣膜的发展指明新方向的主要趋势、概念和技术（增材制造、纳米技术、机器学习、各向异性控制、先进建模工具等）。

    图 3。在过去的十年中，聚合物瓣膜已被开发用于外科心脏直视瓣膜置换术 (SVR) 和经导管瓣膜置换术 (TVR)。

   

    图 4. 天然小叶中胶原纤维的定位

    (A) (, 2019);数值模拟中纤维取向的建模 (B) (, 2016)；聚合物心脏瓣膜的原型设计和静电纺丝 (C) (D'amore, 2018)；使用改进的 3D 打印系统制作传单原型 (D)（，2019）

    参考文献：MA、KY、AA、EA。心愿与心：新时代。国际分子科学杂志。 2023 年 2 月 16 日；24(4):3963。 doi：10.3390/。 PMID：； PMCID：.