肺癌射频消融治疗技术，射频消融术肺癌，射频消融术治肺癌效果如何

hwyzw

    [[]379]

    通信作者:张晓菊,Email: @

    李向南，河南省人民医院 呼吸与危重症医学科 主治医师

    []

    熟练掌握气管镜相关操作,EBUS-TBNA等；

    社会兼职：

    []

    河南省康复医学会肺康复分会重症康复学组委员。

    张晓菊：

    河南省人民医院主任医师、教授、博士生导师

    []

    中国优秀呼吸医师

    国家百千万人才-有突出贡献中青年专家

    中原千人计划-中原科技创新领军人才

    中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

    中国医师协会呼吸医师分会委员

    中华预防医学会呼吸专委会委员

    河南省医学会呼吸病学分会 主任委员

    河南省健康管理学会呼吸病专科分会 主任委员

    河南省呼吸内科医疗质量控制中心 主任

    河南省呼吸内镜诊疗质量控制中心 主任

   

    河南省呼吸医学中心            主任

    河南省慢阻肺防治中心          主任

    《结核与肺部疾病杂志》       副主编

    摘要

    早期肺癌首选的治疗方法是进行根治性手术切除，然而大部分患者在确诊的时候已经失去了手术的时机，这些患者需要寻求化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、影像引导下消融治疗等非手术的治疗方式，肿瘤消融术作为一种微创技术，能为那些不能通过外科手术进行治疗的肺癌和肺转移瘤患者提供一种治疗选择，并且也被证实是一种安全且有效的治疗方法。肿瘤消融术包含射频消融，包含微波消融，包含冷冻消融，包含激光消融，包含高强度聚焦超声，包含不可逆电穿孔术。肿瘤消融治疗的生理学基础是，当温度达到60℃以上时细胞会发生凝固性坏死，进而导致细胞死亡。肿瘤消融治疗能让患者获得相对较长的生存时间，还能让患者拥有较好的生活质量，并且肿瘤消融治疗具备可重复性，目前尚未发现有肺功能减退的情况。

    关键词： 肺肿瘤; 消融技术; 外科手术; 微创性

    2021年2月4日发布了全球癌症统计报告，肺癌依旧是致使癌症死亡的主要缘由，肺癌在癌症死亡总数里占比18.0%，中国还是全球癌症发病以及死亡的第一大国。根治性手术切除仍然是早期肺癌患者的首要选择，然而许多患者由于各种缘故没办法通过手术切除来治疗，肿瘤消融治疗能够让这类患者获利。消融治疗的适应证包含，不耐受手术的Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者，拒绝手术的Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者，单侧肺的单发病灶，局部治疗后复发的单发病灶，多原发肺癌，原发肿瘤得到有效控制时肺转移瘤的消融，单侧病灶≤3个的肺转移瘤消融，双侧肺≤5个的肺转移瘤消融，姑息性消融以减轻肿瘤负荷等；消融治疗的禁忌证包含，病灶周围炎症未得到控制，存在严重的肺纤维化，有严重的出血风险，一般状况较差，ECOG评分>3分，预期生存期  。

    01

    射频消融

    ( ,RFA)

    RFA是首个应用于肺部的热消融技术，它也是当前实体瘤应用最为广泛的热消融治疗，其原理是，射频发生器的电流经由电极传入组织，电流经组织流向弥散电极从而形成回路，通过射频电流（辐射频率460~）致使肿瘤组织内极性分子进行高速震荡、相互摩擦，进而将射频电流转化为热能，最终使肿瘤组织发生凝固性坏死。RFA电流传导会产生热量，肺组织具有低导电性和高阻抗性，这使得肿瘤周围形成“烤箱效应”，热量在肿瘤内沉积，消融范围相对精准且可控，同时能限制消融范围，对于直径小于3cm的肿瘤效果较好，不过大于5cm的肿瘤残存率高；射频消融升温较慢，最高温度偏低，治疗时间较长；RFA热沉降效应明显，可减少周围组织的损伤，但是靠近较大血管和气道的病变可能消融不完全，容易发生局部复发，对于肺门、纵隔、尤其邻近食管、支气管的肿瘤不建议选用多针伸展型射频电极。

    2000年Dupuy等开始应用RFA治疗肺癌。报道了经皮RFA治疗肺癌的前瞻性多中心研究，射频消融治疗1年以上的完全消融率为88%，1年生存率为70%，2年生存率为48%，13例Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）的2年生存率为75%，无一例出现与手术相关的死亡，主要并发症为气胸、胸腔积液，这提示RFA治疗具有较高的局部控制率和耐受性。2015年，Dupuy等人进行了前瞻性多中心研究，该研究显示，热消融治疗的2年生存率与立体定向放疗（body，SBRT）相当，热消融治疗会使第一秒用力呼气容积（FEV1）和一氧化碳弥散量（DLCO）暂时性下降，下降后恢复，此时与基线差异无统计学意义，这表明热消融治疗是一种保留肺实质的技术。

    有研究表明，RFA治疗针对不能进行手术的Ⅰa期NSCLC患者，其1年总生存率为96.0%，1年无进展生存率为94.0%；2年总生存率为86.5%，2年无进展生存率为77.5%；3年总生存率为67.1%，3年无进展生存率为43.5%；5年总生存率为36.3%，5年无进展生存率为10.8%。在原发性非小细胞肺癌里，无进展生存期跟肿瘤大小显著相关，总生存期也跟肿瘤大小显著相关。不过，在复发的非小细胞肺癌中，这种相关性差异没有统计学意义。在转移性肺癌中，同样这种相关性差异没有统计学意义。最常见的复发模式是局部复发。肿瘤直径小于3厘米是射频消融术后生存的积极预后因素。没有肺外转移也是射频消融术后生存的积极预后因素。回顾RFA对以磨玻璃结节（GGO）表现的肺癌进行治疗，中位随访时间是61.5个月，初次消融在1年、2年、3年时的有效率分别为100.0%，再次消融在1年、2年、3年时的有效率分别为100.0%、93.3%和100.0%、78.3%和92.3%，5年总生存率为93.3%，这表明以磨玻璃结节为主的肺癌消融远期疗效不比手术切除差，而且复发后再次消融仍可获益。研究证实了RFA在原发性肺癌患者中的有效性，研究证实了RFA在转移性肺癌患者中的有效性，研究证实了RFA在原发性肺癌患者中的安全性，研究证实了RFA在转移性肺癌患者中的安全性。一项循证医学研究显示，射频消融治疗的并发症平均发生率为24.6%。气胸是最常见的并发症，其发生率为28.3%。胸腔积液发生率为14.8%。操作相关病亡率为0.21%。13个月时平均局部复发率为12.2%。肿瘤特异性生存率为82.6%（58%~100%，随访90个月）。总的趋势是，清醒镇静麻醉正逐渐取代全麻，多针伸展型射频电极正逐渐增多。

    针对早期肺癌，有关于RFA和外科手术治疗的临床研究，手术组1年生存率优于射频组，手术组3年生存率也优于射频组。其中一项研究表明，手术组局部复发率为2%，RFA组局部复发率为23%。该研究还显示，手术组1年生存率为100%，RFA组1年生存率为93%；手术组2年生存率为96%，RFA组2年生存率为72%；手术组5年生存率为52%，RFA组5年生存率为35%。一项关于RFA与SBRT对比的研究有相关显示，其中射频消融术有191例，SBRT治疗有6004例，RFA组1年生存率为83.3%，3年生存率为48.5%，5年生存率为29.1%，SBRT组1年生存率为83.8%，3年生存率为48.3%，5年生存率为27.4%，两组生存率差异无统计学意义。

    02

    微波消融 ( ,MWA)

    微波电磁场作用于肿瘤组织，使得极性分子产生高速振动，短时间内产生60至150℃的高温，进而导致细胞发生凝固性坏死 。与射频相比，微波不是电流传导，它是频率更高的电磁辐射，一般采用两种频率，不受碳化或干燥组织影响，产热快，消融时间短，MWA 对电导较差的组织如肺组织有更高的对流性，热沉降效应更低，可同时使用多根微波消融天线，且相互不干扰，对于较大肿瘤使用多根微波消融天线可增大消融范围，另外不需要皮肤电极，能减少皮肤灼伤，微波消融天线对心脏起搏器的电极工作影响较小。MWA容易出现消融过度的情况，空洞容易继发感染，消融参数目前依旧是经验参数，缺少大数据指导下的合理参数选择。

    文献报道，对不耐受手术的早期非小细胞肺癌患者进行微波消融治疗是安全有效的，对以多发磨玻璃结节为表现的肺癌患者进行微波消融治疗也是安全有效的，且微波消融治疗可延长患者生存期，所有局部复发的患者再次进行微波消融治疗仍能获益，重复进行微波消融治疗耐受性良好，其主要并发症包括气胸、胸腔积液、肺炎、咯血等 。一项具有前瞻性的多中心研究，对MWA治疗无法切除的原发性肺部肿瘤以及继发性肺部肿瘤的可重复性、安全性和有效性展开评估。该研究进行了2年随访，总体局部进展率为24.7%，平均局部进展时间为8.1个月，1年生存率为98.0%，2年生存率为71.3%。另外有研究显示，肿瘤≥4cm是肿瘤局部进展的显著独立预测因子。对单侧肺肺癌患者进行MWA治疗，对80岁及以上的肺癌患者也进行MWA治疗，在这些治疗过程中，没有患者在手术过程中死亡，术后30d也没有患者死亡，这表明微波消融是一种可重复的治疗肺部恶性肿瘤的方法，是安全有效的 。

    对比较高危肺癌患者MWA和肺叶切除术展开研究，该研究显示，MWA组局部复发率较高。目前不存在直接对比MWA和SBRT的研究，不过对MWA与SBTR的最佳可用证据加以比较，MWA的3年生存率在29.2%至84.7%之间，SBRT的3年生存率在42.7%至63.5%之间，MWA的PFS为35至60个月，SBTR的PFS为32.6至48个月，这表明这两种技术具备相似的临床效果。对于MWA与RFA治疗肺癌的比较，纳入研究的MWA复发率在16%至44%之间，RFA复发率在9%至58%之间，两者复发率存在重叠。目前证据未证明MWA在实现原发性肺癌局部控制方面优于RFA。但MWA比RFA有几个优点，包括减少手术时间、消融范围较大、组织阻抗较低以及可同时使用多根天线。对于大于3cm的病变，特别是大于5cm的病变，MWA明显优于RFA。随机对照前瞻性多中心研究指出，MWA组和RFA组在存活时间方面进行比较，差异不存在统计学意义，并且MWA组的疼痛程度显著低于RFA组。有一项荟萃分析对RFA与MWA治疗肺癌的临床效果展开评估，结果表明，在中位生存期、中位无进展生存期、完全消融率以及不良事件这些方面，均不存在统计学意义。

    03

    冷冻消融()

    冷冻消融是一种原位灭活的方法，它通过快速降温破坏组织细胞，引起细胞凋亡或死亡，导致组织变性及坏死，这种坏死是由蛋白质变性、渗透压改变导致细胞膜破裂和微血管血栓形成引起的，并且冷冻消融还能刺激机体产生一定程度的免疫应答。目前应用广泛的冷冻消融技术主要有两种。一种是基于焦耳效应的节流制冷方式，通过高压向低压的热力学转化过程来实现节流制冷，比如“氩氦刀”。另一种是利用冷媒的相变吸热效应进行制冷，例如利用液氮制冷的“康博刀”。进行冷冻消融后，CT扫描显示冰球大小形状与实际冰球一致，MRI检查也显示冰球大小形状与实际冰球一致，能够将消融区域与肿瘤边界区分开来，对临近肺门、纵隔等结构的肿瘤有一定优势。冷冻消融时疼痛不明显，甚至没有疼痛，对于距离胸膜≤1cm的患者或者因骨转移引起骨质破坏的患者来说，它比RFA和MWA更具优势，它可以同时使用多个探针，消融体积比射频大，不需要皮肤电极，能减少皮肤灼伤，它有冷冻 - 复温多个循环，消融时间明显长于RFA和MWA，它可能出现低血压、心律失常，甚至会出现心脏骤停、哮喘发作、消耗血小板等特殊并发症。

    发表了液氮冷冻消融治疗Ⅰ期NSCLC的研究，中位随访时间为35个月，肿瘤大小在1.2cm以下的组未出现复发情况，1.3至1.7cm的组有1例复发（占比4%），1.8cm以上的组有9例复发（占比33%），未出现与治疗相关的死亡病例，最常见的并发症是气胸。对肺GGO患者进行回顾性研究并实施冷冻消融，所有患者都没有严重并发症，1个月后肺功能恢复到术前的95%以上，随访24个月都未出现进展 。有一项前瞻性多中心研究对冷冻消融的安全性和有效性进行评价，12个月时局部肿瘤控制率为94.2%，1年生存率为97.5% 。另有研究显示，初次冷冻消融后12个月时，肿瘤的局部无复发率为85.1%。初次冷冻消融后24个月时，肿瘤的局部无复发率为77.2%。对复发肿瘤进行两次冷冻消融治疗后，12个月时局部无复发率为91.1%。对复发肿瘤进行两次冷冻消融治疗后，24个月时局部无复发率为84.4%。12个月时的生存率为97.6%。24个月时的生存率为86.6%。需要置管引流的气胸发生率为26%。这表明经皮冷冻消融是一种安全有效的方法。

   

    有研究显示，三重冷冻方案针对肺部肿瘤，其消融复发率较低，平均随访时长为11个月，1.0cm的结节复发率为14.3%，相比之下差异具有统计学意义，消融后1年、2年和3年的局部边缘复发率分别是11.4%、11.4%和38.1%，3个或3个以上冷冻探针的患者发生气胸的几率会增加。对于冷冻消融与微波消融治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC进行比较，对于直径大于3cm的肿瘤，接受MWA治疗的患者生存期更长，MWA治疗患者生存期为24.5个月，冷冻治疗患者生存期为14.5个月，P值为0.04。有Meta分析结果显示，从局部进展率方面来看，RFA和MWA比冷冻消融术更具效果，不过RFA和MWA之间差异没有统计学意义。

    04

    激光消融(laser )

    激光消融会使用激光当作能量源，让组织加热，使其蒸发，还会造成凝固性坏死，激光消融范围具备可控性强的特点，对周围组织的损伤较小，应用最为广泛的是波长为的Nd:YAG激光。经皮激光消融在动物试验及体外研究方面相对较多，然而在肺癌的临床研究方面相对较少，还未取得较好的临床效果，大规模的随机多中心临床实验尚未开展，并且缺乏治疗后的长期随访。

    对64例肺转移瘤患者的108个病灶进行激光消融治疗，其患者中位生存期为23.1个月，1年生存率为69%，2年生存率为48%，3年生存率为30%，5年生存率为18%；31例完全消融患者的中位生存期为32.4个月，1年生存率为81%，2年生存率为59%，3年生存率为44%，5年生存率为27%，中位复发时间为7.4个月。有一项关于激光治疗肺转移癌的回顾性研究，该研究显示，首次手术后2年的死亡率大约为20%，到了第3年，死亡率增加到了45%。

    回顾性研究对激光消融、RFA和MWA治疗非结直肠癌肺转移患者的效果进行对比，有109例患者入组，其中激光消融17例，RFA 29例，MWA 63例。RFA组1年、2年、3年和4年的生存率分别为81.5%、50.0%、45.5%和24.2%，MWA组相应生存率为97.6%、79.9%、62.3%和45.4%，激光消融组为93.8%、56.3%、50.0%和31.3%。MWA组、RFA组、激光消融组平均生存期分别为34.14个月、34.79个月、35.32个月。MWA组的病灶复发率最低，为7.7%，其次是RFA，为20.4%，最后是激光消融，为27.3%。

    05

    高强度聚焦超声(high-  ,HIFU)

    HIFU利用超声的可汇聚性，在组织中形成高强度声场，该高强度声场强度为100~/cm2，它与生物组织作用会产生热效应和机械效应，进而引起一系列生物效应，比如细胞坏死、凋亡、溶解以及细胞膜的通透性改变。高强度聚焦超声是肿瘤热消融里唯一无创的方式，目前HIFU已用于肝、肾、胰腺、前列腺、子宫等器官肿瘤的治疗，其优点是无需穿刺，然而高强度的超声波会出现散射和反射，这有可能致使目标区域附近的组织受损，另外组织凝血、干燥以及蒸汽的形成也不利于超声波能量的传播，不过对肺癌的相关治疗报道目前主要处于动物试验及体外研究探索阶段。

    06

    不可逆电穿孔 ( ,IRE)

    IRE是肿瘤消融治疗中最新的一种方式，它以几乎非热的形式开展，借助直针状电极传输电流脉冲，电流脉冲高达3kV/cm，持续时间为几微秒到毫秒，这种电流脉冲能改变跨膜电位，对细胞膜造成不可逆损伤，进而导致细胞凋亡 。血液流动对IRE的影响微乎其微，不会借助“吸热效应”降低与血管相邻处的烧蚀效果，IRE对肝脏、胰腺和前列腺肿瘤消融的初步结果疗效处于适中水平。不可逆电穿孔在肺部的应用至今未能证实其有效性，目前针对人体的临床研究较少，主要开展相关动物试验及体外研究。

    Ricke等人开展了一项前瞻性多中心研究（ALICE研究），目的是评估IRE的安全性和有效性。该研究有36例原发性和继发性肺恶性肿瘤受试者，进行了中位随访12个月。中期分析结果显示未达到预期疗效，于是23例患者的试验提前终止。在这23例提前终止试验的患者中，有14例显示疾病进展，1例患者病情稳定，1例患者部分缓解，7例患者完全缓解，还有3例患者出现针道播散。这些情况表明IRE对肺部恶性肿瘤的治疗效果较差。

    07

    经支气管镜引导消融术

    肿瘤消融治疗主要是通过经皮的方式来进行，经皮消融治疗有可能引发一些并发症，比如支气管胸膜瘘、胸腔积液、气胸、针道播散等，而在气管镜引导下经自然腔道对外周恶性肿瘤进行消融治疗，或许能够减少这类并发症的出现 。目前经支气管镜下消融治疗多用于由恶性肿瘤导致的中心气道病变，经支气管镜下消融治疗外周恶性病变目前处于早期研究阶段，经支气管镜下射频消融治疗是目前唯一有临床研究经验的模式，它似乎具备良好的安全性，不过相关文献较少，经支气管镜微波消融、冷冻消融、HIFU、激光消融等，目前处于动物研究阶段 。

    首次报道了经支气管镜引导下RFA用于早期肺癌消融，之后对手术切除病变进行观察以了解射频消融效果，术中没有出现出血、气胸等并发症，消融区域会随着射频电极长度以及消融时间的延长而扩大，不过部分患者术后标本显示肿瘤细胞仍留在消融区的外围 。有报道称，对无法进行手术或拒绝手术的T1-2N0M0 NSCLC患者，进行了经支气管镜引导的射频消融治疗，其局部控制率为82.6%，中位PFS为35个月，5年生存率为61.5%，3例患者出现急性消融相关反应（发热、胸痛），经治疗后均得到改善，且无其他不良事件 。Xie等人进行了报道，有2例不能进行手术的Ⅰa期周围型肺癌患者，还有1例肺转移患者，他们接受了导航支气管镜下柔性导管RFA治疗，这3例患者都没有出现明显的并发症，这表明经支气管镜引导下射频消融术是一种安全可行的方法，未来还需要更多的临床研究来证实 。

    08

    展望

    肿瘤消融治疗有诸多优势，比如局部控制率较高，住院时间短，创伤小，耐受性良好，还能最大程度保留肺功能，并且它具有可重复性，局部进展的患者再次进行消融治疗仍可获益，能够为不能耐受手术的肺癌患者提供一种替代治疗方案 。

    对于早期肺癌，若其表现为多发的磨玻璃结节，热消融技术提供了较广的应用前景。如何提高局部完全消融率，如何降低局部复发，以及姑息消融在肺癌综合治疗中的位置，仍需进一步研究探讨。目前射频消融、微波消融、冷冻消融在临床应用中相对较多，微波消融能够治疗射频消融所覆盖的肿瘤，并且在高阻抗组织（像肺组织和骨组织）、较大直径肿瘤等方面呈现出优势，不过疗效差异没有统计学意义。冷冻消融能有较好的止痛效果，然而冷冻时间长，可能引发心律失常、冷冻休克等并发症 。IRE提供了非热替代方案，HIFU提供了无创消融方案，经皮激光消融、HIFU以及IRE在肺癌中的作用需要进一步验证，经气管镜引导消融中只有射频消融有较少的临床经验，经气管镜的其他消融方式目前主要处于体外及动物实验研究阶段，未来其疗效及安全性需要进一步验证。每一种治疗模式的优点和缺点，都需要未来通过大规模的试验来证实，这些试验要具有前瞻性、多中心、随机对照的特点，期待有更多高级别的临床证据来指导临床工作。

    参考文献（略）