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1. 引言
卒中是致使人类致残和致死的主要病因之一。其中，急性缺血性卒中（AIS）也被称作脑梗死，它是最为常见的卒中类型之一，大约占全部卒中的 60%至 80% [1]。重组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）进行静脉溶栓的时间窗是 3 至 4.5 小时；对于动脉溶栓及机械取栓治疗，前循环梗死的时间窗能够延长，分别为 6 小时和 8 小时；后循环梗死的时间窗可以扩大到 24 小时[1][2]。治疗急性脑梗死的有效方法是在时间窗内行血管再灌注治疗，应在时间窗内尽快用静脉给予 rt-PA 进行溶栓治疗。部分病人在经过静脉溶栓、动脉溶栓以及机械取栓等再灌注治疗后能从中获益，而部分病人在再灌注治疗后疗效不好，这主要和治疗后的血管再通率以及由并发症导致的神经功能恶化有关。并发症中血管再闭塞的发生率已经超过了人们所熟知的症状性颅内出血（sICH）。并且，血管再闭塞的患者通常预后情况不佳。
2. 血管再闭塞的定义
血管再闭塞的定义并非一致。TIMI 分级系统是最先被用于对急性心肌梗死血管再通进行血流评价的系统。[4]等人把 TIMI 分级的理念运用到经颅多普勒超声中，依据急性缺血性卒中早期血流速度的特性，从而发展并形成了 TIBI（in Brain）分级系统。将血管再闭塞定义为：在获得最初的血管再通之后，TIBI 分级提升大于 1 级。脑缺血溶栓血流分级方法（TIB1 分级）增加至少 1 级且复查 CT 排除出血后，[6]认为即可确定血管再闭塞。将溶栓后的 NHISS 评分降低至大于等于 2 分，这被定义为血管再通；在此基础之上，NIHSS 评分再次增高至大于等于 2 分，这种情况被定义为血管再闭塞（需要通过影像学检查来排除症状性颅内出血 sICH）。采用脑血管造影术，将血管再闭塞定义为：在血管内治疗过程中，经过动脉溶栓后，起初获得部分或完全再通的血管，在原闭塞位置或远端血管发生再次闭塞。血管再闭塞有两种情况，一是原始动脉再闭塞，二是远端栓塞。“动脉再闭塞”被定义为在血管初始再通已实现后的后续再闭塞，而远端栓塞被定性地定义为下游血管出现血栓。
3. 影响静脉及动脉溶栓后血管再闭塞的因素
研究表明，年龄在 75 岁以上的患者、有既往抗血小板治疗经历的患者、基线 NHISS 评分大于 16 分的患者、血管再通时间小于 60 分钟的患者、单侧颈内动脉严重狭窄的患者，其血管容易出现再闭塞。在这些因素中，卒中的严重程度以及单侧颈动脉的严重疾病，能够独立地对静脉溶栓后患者出现血管再闭塞的情况进行预测[5]。BAIK 发现早期再闭塞在部分再通的患者中更容易发生。这是因为部分再通的血管仍存在中到重度狭窄，会产生血流剪切力和湍流。同时，血栓并未完全溶解，残留血栓具有高度致栓性。而且溶栓会暴露栓子、斑块的表面，这成为了血栓形成的基础。Heo [12] 发现，发病前服用抗血小板药物进行溶栓的人不易发生再闭塞。这可能是因为在溶栓过程中，rt-PA 能够直接激活血小板，而血小板活化在早期血栓再形成中起着关键作用。溶栓前应用阿司匹林等抗血小板药物，就可以抑制这一过程。一些生化指标和基因也能够预测溶栓后血管再闭塞。CD40 基因的单核苷酸多态性以及 MGP 基因的单核苷酸多态性是血管再闭塞的独立预测因素。TAFI 基因与 tPA 抵抗存在关联。PAI-1 的 4G5G 基因型与溶栓治疗后再闭塞以及转归不良相关。国内研究发现，血浆 GMP-40 增高，这提示早期血管再闭塞患者体内的血小板处于活化状态，并且活性物质会释放出来，从而加剧了血小板的聚集，促使血小板栓子形成，最终导致血管再闭塞 [16]。急性缺血性卒中患者，进行动脉溶栓比静脉溶栓治疗能够获得较高的血管再通率，然而，动脉溶栓之后，同样有可能发生血管再闭塞的情况。基线病情重的患者通常意味着大血管闭塞。动脉溶栓之后，多数情况是部分血管再通。因此，基线病情重的患者发生再闭塞的几率较高[17]。
4. 影响机械取栓后血管再闭塞的因素
静脉溶栓在急性脑梗死患者的时间窗内是一种有效的方法，然而对于大动脉闭塞的患者，其再通率较低 [18]。机械取栓对于大血管闭塞脑梗死患者的有效性已被证实 [19]，但再闭塞也是影响机械取栓效果的一个重要并发症。机械取栓术后，有很多因素会致使血管再次闭塞。原位血栓形成是在动脉狭窄的基础上，由于斑块破裂而引发的。它是颅内动脉粥样硬化梗死的主要原因。国内一些研究表明，接受取栓治疗且伴有原位血栓形成的患者，更易发生血管再闭塞。大部分机械取栓中，血管再闭塞的发生与原位血栓有关[20]。周志国等发现，当用支架取栓的次数大于 3 次时，取栓的时间窗超过 6 小时，血管再闭塞的比率会明显增高。这可能是因为拉栓次数较多，会对血管内膜造成损伤，从而暴露出内皮下的胶原。胶原会活化血小板和凝血因子 XII，并且内皮下结缔组织内的纤维连接蛋白也有助于血液细胞的纤维蛋白原粘着在暴露的血管壁上，最终导致血栓形成。这些情况均是机械取栓术后血管再闭塞的危险因素 [21]。发现机械性操作，像支架置入、网套操作、球囊扩张等，能够导致硬化斑块或内皮细胞受到损害，使组织因子暴露出来，进而激活血小板的活性，引发血小板黏附并聚集，引发连锁的凝血过程，从而导致再闭塞的发生。机械取栓还可能造成栓子逃逸，进而造成远端血管再次闭塞。有研究表明，远端再闭塞不会给患者带来远期的不良预后，并且还预示着血管原闭塞部位实现了成功再通。
5. 血管再闭塞的防治
5.1. 抗血小板药物和抗凝药物
血管再闭塞的预防主要依靠抗血小板药物和抗凝药物。抗血小板药物主要包含阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林属于 COX - 2 抑制剂，它能够抑制花生四烯酸转化为 PGG2 和 PGH2 ，进而减少血栓烷 A2 的合成。血栓烷 A2 是一种极为强大的血小板释放及聚集诱导物，而抑制血栓烷 A2 的合成正是阿司匹林防止血栓形成的主要作用靶点。从而预防血栓的形成。rt-PA 的半衰期较短，仅有 6 小时。中国脑血管病防治指南表明，在溶栓后 24 小时内，通常不使用肝素类及阿司匹林类药物。这使得溶栓治疗存在一定的局限性。同时，由于担心出血性转化（HT），抗凝和抗血小板治疗必须在溶栓治疗 24 小时后才开始[1]。这就导致在 24 小时内，对于血管再闭塞的预防性用药处于空白状态。一项纳入 24 项随机对照试验的系统评价显示，有 23748 例患者参与其中。该评价表明，抗凝治疗无法降低缺血性卒中患者的病死率或残疾率。不过，抗凝治疗能够减少缺血性卒中的复发，并且能降低肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。然而，这种获益被症状性颅内出血风险的增高所抵消。Sanne M. [25] 发现，在溶栓后 90 分钟给患者静脉注射 300 毫克阿司匹林后，早期静脉应用阿司匹林无法改善 3 个月后的临床结局，并且还会提升症状性颅内出血的风险，此情况与中国急性缺血性卒中指南是相符的。近期国内的一些研究发现，像朱立勋[26]等的研究表明，应用低分子肝素钙能够改善溶栓患者的预后，同时也不会增加溶栓后血管再闭塞患者的出血风险。24 小时内的预防性用药的安全性，仍然值得进一步去进行研究。
5.2. 血小板GIIb/IIIa拮抗剂
并且会降低患者 5 个月后的死亡率 [27]。研究发现，机械取栓后进行造影，若发现血管再闭塞，再次取栓后在动脉内低剂量（0.5mg）注射替罗非班，能够预防再闭塞的发生。在接受机械取栓术的 AIS 患者中，静脉注射替罗非班，不会使症状性颅内出血的发生率增加，并且有助于恢复再灌注以及改善患者的神经功能预后。阿昔单抗是首个经 FDA 批准应用于临床的血小板 GIIb/IIIa 拮抗剂。Lee 等认为预防性给予阿昔单抗能够减少再闭塞的发生。Heo 等的研究发现，阿昔单抗联合 rt-PA 进行静脉溶栓，可以让再闭塞的血管实现再通。
5.3. 取栓技术的进步和补救性血管内治疗
取栓技术进步能降低机械取栓中栓子脱落引发的远端栓塞。机械取栓后，仅动脉再闭塞与患者长期不良预后相关[9]，这表明在临床中应更重视动脉再闭塞的预防。因为动脉溶栓和静脉溶栓只能溶解新鲜血栓，对粥样硬化导致的管腔狭窄不起作用。所以需要及时进行血管造影术，完善血管内治疗，以此减少再闭塞的发生。周治国认为，综合应用多种手术方式，包括支架取栓、动脉溶栓、球囊扩张、支架置入以及预见性去骨瓣减压和内减压等，能够有效提高支架取栓血管的再通率。
6. 结语
溶栓后血管再闭塞会给神经功能带来损害，还会导致更高的住院死亡率[30]。早期再闭塞能引起临床情况的恶化以及不良预后[5]。机械取栓后血管再闭塞会致使严重的致残和致死结果，并且会附带大量的手术及介入材料费用，它严重地制约了手术效果[21]。再灌注治疗后血管再闭塞会显著影响预后，所以识别溶栓后血管再闭塞的高危患者格外重要。高危患者早期使用抗血小板或抗凝治疗或许能有效果，然而使用抗血小板及抗凝治疗的时机尚未确定，溶栓后 24 小时的安全性用药仍需进一步研究。加强对各种危险因素的控制，以有效防止血管再闭塞，这是保证溶栓及机械取栓治疗效果的重要举措。取栓时应尽量降低取栓的次数，以减少对血管内膜造成的损伤。取栓之后，如果存在残留血管狭窄的情况，可以进行球囊扩张或者支架植入等桥接治疗。在术后，联合使用 GPIIb/IIIa 抑制剂，例如替罗非班，能够减少再闭塞的发生，或者对已经发生的再闭塞进行治疗。
7. 展望
目前，早期抗血小板治疗是预防血管再闭塞的关键。然而，对于抗血小板药物的种类选择、使用时机、给药方式等方面，尚未达成共识。同时，也没有相关量表或评分能够预测急性脑梗死患者再灌注治疗后血管再闭塞的发生风险。早期对血管再闭塞高危患者使用抗凝治疗以及使用时机，仍需大样本多中心随机对照试验的支持。需要尽快开展高质量临床研究，目的是评估这类患者的风险效益比。要让患者在溶栓后 24 小时内能够接受更加安全有效的治疗。
文章引用
季晓康,谈 跃. 急性缺血性卒中再灌注治疗后血管再闭塞
After being in a state of Acute, it was in "临床医学进展" in 2019. It was in 09 and issue 01, with pages from 51 to 56.
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NOTES
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#通讯作者。 |
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