中药外治法起源与发展：李园李佩文探讨中医肿瘤科外治技术的历史与机理

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    1# 发表者：中药外敷剂透皮吸收研究进展 2005-9-22 李源、李培文中药外敷剂透皮吸收研究进展。中日友好医院中医肿瘤科（）中药外敷李媛、李培文以中医基础理论为基础。不同类别的剂型，如丸、散、丸、膏、栓、酊剂、酒等，涂于体表某些部位或穴位，经体表（皮肤）或五官（眼、耳、口、鼻、前、后）作用于人体以获得局部和全身作用的治疗方法。它是中医学的重要组成部分。古代主要用于治疗外科疾病、急症、局部疾病。随着时代的发展和新技术、新理论的不断完善，中药外治法的应用范围不断扩大。在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文综述了外治法的起源、作用机制、渗透促进剂、透皮吸收实验的研究进展。一、中医外治法的起源 中药外治法有着悠久的历史。在原始社会，人们用树叶和草茎来敷伤口，偶尔也能治愈疾病并发现药物的功效。 《殷墟卜筮》中采用外治方法的疾病有22种； 《周礼·天工》记载了外用药物治疗疮痈；帛书《五十二病方》记载“去赤蝎，以血敷”。 ，也是最早记载酒的外用； 《内经》多篇都有外治的论述，如：《灵枢·辞解真邪》：“桂心泡酒，可熨寒痹”。晋代葛洪的《急方》对黑膏药的配制方法、条件和器具都有详细的记载；宋代《六卷子归一方》载有多种薄贴方法； 《本草纲目》提到外敷膏药治疗痈肿、风湿。

    《济旧广生集》和《理论骠文》是我国历史上论述外治方法的两本专着。特别是吴尚贤所著的《理骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了以下100多种外治方法，如涂抹、涂抹、熨烫、洗涤、去斑，处方多达1500多个。他在这部专着中为后人树立了榜样，提出了“外治之理，即内治之理”，奠定了外治的理论基础。 2 中药外治的透皮吸收及作用机制。中医认为，外药贴近皮肤，深入肌肉纹理。药味透过皮肤甚至肌肉纹理，直达经脉，导入脏腑，调节脏腑之气。血阴阳可以强身祛邪，从而治愈疾病。吴尚贤在《理论骈文》中指出：“外治之理，亦是内治之理，外治之药，亦是内治之药。故其异，从耳起，医学是一样的，而法律正在神奇地改变。” “外治必须和内治一样好。”治本，必先求本。根是什么？明阴阳，知五脏六腑……虽治外，不治内。因此，应与内治并行，可以弥补内治失败之处。”徐大春指出，“汤剂不足以治病。人的疾病是由外而入内的。它们在经脉、脏腑中蔓延，必须通过服药将其驱走。若病位固定，皮筋骨间按压即可痊愈，则用膏药阻气，让药性从毛孔进入间质，疏通经脉，通经脉，或解除病痛。现代医学研究认为，皮肤是给药的入口，局部给药后，大部分药物直接进入给药部位发挥作用。在同时，药物可以通过血液循环作用于全身。

    据雷亚峰等人对蝶达膏的透皮吸收研究报告显示：贴膏后3小时，其活性成分士的宁在大鼠体内的血药浓度达到稳定值范围，且血药浓度维持在100小时内稳定值。 45～49.2μg/mL；将膏药贴在小鼠离体皮肤上，8小时内士的宁的平均渗透率为40μg/cm2.h。这说明该外药起效快、缓释效果好、作用时间长。同时测定，治疗区域皮肤中士的宁含量是未用药区域的7.5倍。 2.1 药物的经皮吸收机制 2.1.1 药物经皮肤动脉通道、角质层转运（包括细胞内扩散、细胞间扩散）及深层表皮和真皮转运，被皮肤乳头层毛细血管网吸收，从而进入血液循环。 2.1.2 皮肤穴位药物吸收。与其他地方的皮肤相比，穴位皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物的透皮吸收。 2.1.3 药物从粘膜的吸收。例如，口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜是常见的外用药物给药部位。粘膜没有角质层，因此药物可以轻松快速地渗透。但这里的皮肤比较娇嫩，不耐刺激，所以用药要求很高。 2.1.4 水合。角质层的含水量是环境相对湿度的函数。外用中药贴剂可以形成汗液难以蒸发扩散的局部封闭状态，使角质层含水量从5%~15%增加到50%。水合后，角质层会膨胀成多孔状态，使药物更容易渗透。实践证明，药物的透皮率可提高4～5倍。

   

    同时可使皮肤温度从32℃升高至37℃，加速血液循环。 2.1.5 表面活性剂或透皮促进剂的作用。例如，膏药中所含的铅皂是一种表面活性剂，可以促进吸收的被动扩散，增加表皮脂膜对药物的通透性；氮酮、二甲基亚砜等西药可以显着促进大多数亲水性和疏水性化合物的透皮吸收。它们可以通过增加脂质骨架的紊乱来增加皮肤的异质性以打开新的渗透途径，从而促进药物渗透。据悉，氮酮可以增加角质层的流动性，使角质层中的脂质排列不规则，加宽毛囊口，有利于药物通过角质层的吸收。周金旭等人对2%氮酮水溶液引起小鼠皮肤表面超微结构变化的研究发现，部分表皮出现细小的裂纹，有的毛孔长达2～4um。 2.1.6芳香类药物的促进作用。现代体外皮肤试验表明，局部涂抹芳香类药物可使皮质类固醇的透皮能力提高8～10倍。因此，在外治方剂中，几乎每方都会用到冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、花椒、白芥子、生姜、肉桂等芳香药。 2.2 影响皮肤吸收的因素 2.2.1 身体因素： 主要包括： （1）年龄、性别。一般婴儿和老年人的皮肤吸收率高于成人，女性的吸收率高于男性； (2) 地点。体表不同部位的角质层厚度不同。药物吸收程度不同。根据Chien的说法，人体表面吸收率从大到小分别是：耳后、阴囊、腹股沟、额头、腋下、头皮、背部、手掌、前臂； (3)皮肤含水量，皮肤角质层细胞吸水后渗透性增加； (4)皮肤损伤、溃烂会破坏皮肤角质层的屏障功能，增强皮肤的吸收能力。

    2.2.2制备因素：分子量小，熔点低，油/水分配系数接近1，分子外用药物很容易渗透皮肤。具体来说：（1）皮肤只吸收少量的水制剂； (2)能吸收大量脂溶性物质，如VitA、VitD、VitK等； (3)荷尔蒙也被迅速吸收； (4)重金属及盐类，如铅、锡、汞、砷等易被皮肤吸收； (5)外用药物剂型对吸收也有影响。例如，软膏和硬膏容易吸收，霜剂次之，粉剂和水则难吸收； (6)其他如药物的热力学性质、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物应用面积、接触时间、应用频率等均影响皮肤的吸收率。 2.3 增强药物经皮吸收的一些方法 2.3.1 添加高效渗透促进剂：这些化学物质可以加速药物穿过皮肤屏障进入血液循环。主要包括：（1）有机溶剂：如甲醇、乙醇、尿素、水杨酸等； (2)有机酸、酯、酰胺类：如硬脂酸、油酸、N-环庚基-N-癸基乙基酰胺等。硬脂酸与硬脂酸胆盐共存，药物的透皮效率增加，油-型软膏可产生全身透皮作用； (3)亚砜类：如二甲亚砜及其衍生物。是最早应用的渗透促进剂之一。穿透作用强、速度快、适用范围广，有助于多种药物渗透皮肤。缺点是气味强烈，对皮肤有刺激性，大面积使用时会引起全身副作用，如溶血、视神经毒性等； (4)氮酮类：如月桂氮酮、N-十二烷-2-吡咯烷酮等。

    氮酮是一种新型渗透促进剂，副作用很少，但其促进亲脂性药物渗透的能力远不如亲水性药物。工作缓慢，迟滞时间长； (5)表面活性剂：如非离子吐温80、阴离子十二烷基硫酸钠等； (6)二元渗透：低级二元醇，如丙二醇、丁二醇与氮酮，丙二醇与油酸，1，4-丁二醇与亚油酸协同渗透皮肤。 2.3.2 药物和​​脂质体的封装：脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散在水中制成的，被一层或多层同心脂质双分子膜包裹的球体。它可以作为载体将药物封装在脂双层形成的超微球形载体中，增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，使药物具有靶向作用。它被称为“毒品导弹”。其主要特点是：（1）脂质体可以增加皮肤角质层的水合作用，还可以渗透角质层至皮肤更深层，甚至使脂质体磷脂与角质层的脂质融合，改变皮肤结构，使封装难以渗透。药物涂在皮肤上以促进其透皮吸收； (2)对于局部应用的药物，脂质体不仅具有良好的促渗透作用，还减少了药物的全身吸收，使药物集中在病灶局部，提高生物利用度； (3)脂质体的水合磷脂层可促进干燥皮肤的水合作用，也可增加透皮效果； (4)脂质体是体内固有成分，可生物降解，对皮肤无刺激，对人体无毒。 2.3.3物理渗透促进方法：如超声波导入、离子导入等。在外部电场的作用下，离子药物从水溶液中加速穿过皮肤并渗透到组织中。其优点是能促进离子型大分子药物的透皮吸收。

    随着现代药学的快速发展，药物制剂研究在20世纪90年代进入药物输送系统（DDS）时代。中药外用剂型不能仅限于传统的膏药、散剂、酒等。要吸收现代高新技术成果，开发透皮控释制剂、粘膜递送制剂、靶向递送制剂等新型中药外用剂型。透皮给药系统（TTS）是一种有前途的给药方法。是指能穿透皮肤屏障，在预定时间内以恒定速度将一种或几种活性成分释放入血液循环，以达到治疗目的的制剂。它也被称为“透皮控释系统”。其最大的优点是可以维持稳定的血药浓度，让药物发挥并维持最大的治疗作用。除溶液剂、包衣剂、乳剂、软膏剂等传统剂型外，TTS还开发了骨架型透皮释放给药系统、膜控压敏微库给药系统等新剂型。由于工艺流程、载体选择和药物处理等问题，TTS 目前无法在临床环境中方便地使用。中药TTS的目的是寻找一种制备方法简单、成型性好、韧性和弹性好、载药量大、药物释放好、无毒无刺激性的制剂。 3 透皮吸收实验研究进展 近年来，随着中药外治法应用的日益广泛和透皮给药系统的建立，利用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性和定量研究也随之兴起。不断增加和完善。 。 3.1透皮实验方法3.1.1体外实验：主要是体外扩散池法。将一定面积的皮肤直接与处死动物分离并固定在扩散罐系统中。透皮药物从表皮渗透到真皮，定期从接收罐中取样进行分析。

   

    以往报道的文献主要有Franz扩散池、Valia-Chien扩散池、两室流动扩散池和自制扩散池。该方法简单、易于实现，目前被广泛应用。例如，王锐等人。高玉生等人对牡丹皮提取物进行了体外大鼠皮肤扩散实验。对丹参、海带、紫菜等中药进行了体外蛇皮实验。 3.1.2体内实验：主要是在活体动物身上进行的实验，包括直接法和间接法。 (1)直接法：经皮给药后直接测定体内药物及代谢物的浓度。这种方法难度较大，特别是在中药研究中，应用较少。 (2)间接法：通过标记样品中药物的放射性，间接得到药物在体内的作用过程。例如，赵洪武等人。等采用H3标记的小檗碱作为示踪剂，采用放射性同位素示踪法测定了如意金黄散中小檗碱在皮肤上的透皮率和血药浓度。也可以通过测量药物透皮给药相关的生理反应或体内其他化学物质浓度的变化来间接测量。 3.1.3 还有一种介于体外和体内动物实验之间的方法。例如，将中药外敷于动物体表某处，并每隔一定时间保留血样和尿样。实验完成后，将动物的角质层剥落。 ，切出皮肤、心脏、肝脏、肾脏、膀胱等进行分析检测。 3.2 样品分析 利用外周药物透皮吸收实验获得的样品测定药物及其代谢物的浓度，以了解外周药物的吸收、分布和代谢情况。由于外用药尤其是中药成分较多，纯品用量很小，且不能完全渗透具有多层生物膜结构的皮肤。体内经皮吸收量有限，且干扰杂质较多，分离纯化困难。因此，从透皮实验获得的标本中确定透皮药物的浓度仍然非常困难。

    目前比较常用的方法有：高压液相色谱法、气相色谱法、气相色谱-质谱法、放射免疫分析法、同位素示踪法等。相比之下，放射免疫分析法具有灵敏度高的特点，但由于抗体制备的问题，而色谱法更受欢迎。同位素示踪剂也有许多应用，特别是获得透皮制剂的生物利用度。尽管在透皮实验方面已经积累了一些经验，但检测外用中药在体内的吸收、利用和代谢情况仍然非常困难，而且很多方法目前仅限于动物实验，并不适合人体。透皮给药后直接测定血药浓度仍是人们追求的目标。 （燕山主编） 4 中药透皮吸收研究中的一些问题 4.1 中药透皮吸收制剂大多为普通膏剂、软膏剂、软膏剂。缺乏现代中药透皮给药系统。药物吸收较差，工艺简单，不够理想。治疗作用。 4.2中药制剂体外释放行为和体内药代动力学过程的定量和定性研究是中药现代化的重要标志。这些参数对于改进配方、选择剂型、制剂工艺设计、质量评价与控制以及临床合理用药具有重要意义。效果，但目前报道较少。 4.3中药复方多、药味多、成分复杂、各种成分含量低，给体内外透皮实验带来困难。 4.4新型渗透促进剂的寻找仍困难重重，透皮制剂的应用研究和临床化亟待加强。参考文献 参考文献 1 主编 AF （美国）。药物透皮吸收的新剂型。第一版。北京：科学出版社，1990：642雷亚峰，张丽娟。创伤霜吸收研究的发展和透皮治疗。中成药，1994； 16（11）：113王金泉，蔡云华主编。外治女性疾病的好方法。第一版。北京：中国中医药出版社，1993：9～104朱福南。中药特色加高科技——论中药外治法的现代化参见：当代临床中医外治法临床实践精要。中国民间医药研究开发协会、北京中西医新技术研究所编。第一版。北京：中国中医药出版社，1993：15 周金旭，戴志强，余跃贵，等．月桂氮酮对小鼠皮肤和肉瘤180细胞膜超微结构的影响。中国药理学杂志，1989； 10(5): 4476 主编刘巧。常见皮肤病的外治法。卷。第一版。北京：中国轻工业出版社，1992：5～77 梁秉文，主编。透皮给药系统。第一版。北京：中国医学科技出版社，1992：79～1178 高建清，杨平存，于伯芳。美国透皮给药研究进展.中国药学杂志，1997； 32（8）：4559 翟广西，邹丽嘉，张天民。脂质体透皮给药研究进展.中国药学杂志，1997； 32（6）：329